近期，我国科学家于《细胞发现》杂志发表论文[1]，提出了一种全新的双特异性抗体，能够有效结合测试的16种新冠病毒变异株，包括广泛流行的BA.2和BA.5。该论文通讯作者为广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室赵金存、南方科技大学冷冻电镜中心刘铮、博安生物窦昌林、国家食品药品检定研究院王兰。
论文题图
为了获得有效性更广的抗体，研究者们使用β、γ、Kappa、Delta等多个变异株的RBD或S蛋白，对人源化小鼠进行了4-5轮免疫，从中提取抗体并建立相应的噬菌体文库。
(相关资料图)
经免疫筛选，共获得了177个有意义的单链可变片段（ScFvs），并测试了它们对ACE2的阻断活性。
177个ScFvs针对ACE2的阻断活性
研究者还将ScFvs转化为IgG1抗体，与假病毒进行中和实验，最终选出四个有力的“候选人”，BA7054，BA7208，BA7134和BA7125。
在涉及的全部19种新冠病毒变异株中，Lota、Eta和AZ.5仅有RBD E484K一种突变，因此不再进行单独测试。
所有纳入实验的变异株的突变情况
对其余16种变体和原始的D614G毒株，BA7208仅对Mu活性不高，BA7125对奥密克戎无能为力，BA7054和BA7134也同样无法应对所有的变异株。
对16种变异株，候选抗体的IC50
有意思的是，研究者检查了这些抗体与不同RBD的结合能力，发现BA7208和BA7125很可能具有完全不同的结合表位，这意味着它俩的结合应当能够互补短板、强强联合。
于是研究者通过旋钮入孔（knobs into holes）构建了BA7208/7125双特异性抗体。
果然，BA7208/7125对所有变异株都表现出了有效的中和活性，与BA.1 RBD的结合能力是BA7208的3.7倍，与Mu RBD的结合能力是BA7125的3.6倍。
冷冻电镜分析显示BA7208和BA7125与RBD的结合表位不同
那么BA7208/7125是否能够起到预防和治疗作用呢？
在hACE2转基因小鼠中的实验结果显示，针对奥密克戎BA.1和BA.2，暴露前和暴露后腹腔注射BA7208/7125或BA7208，小鼠几乎无症状或仅有轻微症状，肺部检测到的病毒滴度显著降低，且感染性病毒低于检测限（LOD）。
实验方法和感染1天后病毒滴度
考虑到呼吸道是目前新冠病毒的侵染对象，研究者也测试了呼吸给药的效果。结果显示鼻腔给药和气雾给药均能有效预防小鼠感染，在治疗组中未能检测到活病毒颗粒。
呼吸给药也能够取得很好的效果
另外，BA7208、BA7125、BA7208/7125的半衰期也相当长，分别达到~94小时、128小时和100小时。
遗憾的是这项研究未能针对近期流行的XBB和BQ变异株进行测试。不过掌握了快速筛选的方法，相信未来科学家也能够针对新生变异尽快拿出有效的解决方案。
参考资料：
[1]Wang Yan, Yan, A., Song, D. et al. The antibody BA7208/7125 can effectively neutralize SARS-CoV-2 variants, including Omicron BA.1-BA.5. Cell Dikoff 9,3 (2023). https://doi.org/10.1038/s41421-022-00509-9
